本文来源：时代财经 作者：文若楠
创立14年，开拓药业（09939.HK）还是没有等来首款商业化的产品。它用于治疗男性雄激素性脱发的KX-826（福瑞他恩）在11月末宣布三期临床的顶线数据，与安慰剂组相比，未达到显著性差异。
这是继今年3月末宣布普克鲁胺前列腺癌单药III期临床试验失败后，开拓药业在又一新药研发的关键节点上遇挫。
二级市场上，开拓药业连续多日下跌。据时代财经计算，从11月27日官宣结果至今，其累计跌幅超35%。
“心态复杂，KX-826的III期数据结果对我们公司来说打击很大，这会直接导致公司商业化进程出现至少一年多的滞后。”针对男性脱发药物KX-826的III期临床数据未达到显著性差异以及股市变动事宜，开拓药业创始人、CEO童友之如此告诉时代财经。
2009年，童友之回国创办开拓药业，专注发展潜在“Best-in-class（同类最优）”和“First-in-class（全球首创）”创新药物的研发及产业化，创立初期以抗肿瘤药物为主攻点，尤其是前列腺癌药物。2020年5月，开拓药业在港交所主板挂牌上市，成为港股18A药企的一员。
不过，在过去14年，开拓药业不但没有产品进入商业化阶段，反而接连遭遇了管线药物III期临床失败的尴尬。在行业寒气弥漫的当下，这对尚未盈利的开拓药业来说，无疑是雪上加霜。
“在创新药的临床III期试验上，我们确实遭遇了几次挫折和失败，但实际上我们一直在做一些很创新的项目，是First-in-class级别的，这也意味着项目的风险更大。反思自我，我有着不可推卸的责任。最近公司也在复盘，希望能找到KX-826数据不如预期的原因。不过可以肯定的是，未来我们仍然会继续投入脱发药物和其它外用药物的研发，这将是未来开拓药业的重点方向。”童友之说。
明星药物倒在III期临床
“超20余年无新药上市，福瑞他恩/KX-826有望打破雄秃治疗困局”。在未披露III期临床数据前，KX-826一度被认为会成为雄激素性脱发（Androgenetic alopecia，AGA）的重磅药物。
2021年9月，开拓药业宣布KX-826治疗男性雄激素性脱发的中国II期临床试验达到主要临床终点，“治疗24周后，5mg（0.5%浓度）BID（每日两次）福瑞他恩组TAHC较基线变化与安慰剂组相比增加15.34根/cm2，且具有统计学差异（P=0.024）。
在今年10月举办的第32届欧洲皮肤病学与性病学会上，开拓药业还以口头形势报告了此次临床研究的详细数据，受到年会现场全球学者广泛关注和讨论。
然而，一月后，开拓药业就宣布了“III期临床数据显示未达到主要终点”，中断了此前的大好形势，也让KX-826的研发前景蒙上了一层阴影。
年报内容披露，KX-826是一款小分子AR（雄激素受体）拮抗剂，用以治疗雄激素性脱发和痤疮，系开拓药业进展较快的核心在研管线之一。
此次KX-826的III期临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，以评估每日外用两次0.5%浓度KX-826治疗中国成年男性脱发患者的有效性和安全性，主要终点为24周结束时目标区域内非毳毛数（TAHC/cm2）对比基线的平均变化。
不过，最终的临床结果显示，虽然KX-826展示了极佳的安全性能，且在试验过程未报告任何重大不良反应，在治疗24周后，KX-826组TAHC结果显示，KX-826与基线相比促进了毛发生长，具有统计学意义（P<0.0001）；但是与安慰剂相比，KX-826组TAHC在各个访视点均有提高，差异在统计学上未达到显著性，但显示疗效趋势。
根据公开资料，安慰剂指在临床试验中，不含有效成分或真正治疗效果的药物或治疗方法，使用安慰剂的目的是研究新药或治疗方法的真实疗效，通过与安慰剂进行比较来确定治疗效果的真实性。这意味着，KX-826的III期临床数据虽然显示在治疗脱发上安全，但不比安慰剂更有效。
针对数据不佳的情况，童友之对时代财经坦言，“这个结果出乎我们公司所有人意料”。在童友之看来，一款药物从II期临床到III期临床，当样本量增大时，的确会出现药效降低情况，这是因为参加中心增多，各个方面均有一些混杂因素影响效果，使得III期数据相对II期来说不会那么亮丽。
“但此次KX-826的II期和III期临床出现的数据差异实在是变化太大了。”根据此前开拓药业和童友之所述，在宣告III临床数据效果不佳后，目前开拓药业并未放弃KX-826的研发，而是继续探索数据出现问题的原因所在。
“实际上，KX-826的安全性是相当不错的，没有发现性功能方面的副作用。我们目前还在仔细分析这个III期临床数据结果，为什么安慰剂效应比较高？在观察疗效指标上，这是有两点可以比较的，作为治疗脱发药物的临床试验，每个受试者要在接受6个月的治疗后，与参加试验时的基线进行比较；另外一个是与同样接受6个月的安慰剂相比较。其实跟参加试验的基线相比，受试者的头发根数有很好的增长，在我们的III期临床试验中，受试者的头发数量是出现了正向上升的，而且上升的根数也不少，但是现在的问题就出在为什么最后跟安慰剂没拉开。所谓的安慰剂效应，并不是字面上的解释，它包含了在临床试验过程中的操作、流程和质量等诸多可能产生噪音的结果。”童友之对时代财经解释道。
连续踏进同一条河
KX-826的III期临床试验未达到主要终点，并非开拓药业首次倒在新药研发的关键期。此前，其核心管线产品普克鲁胺在新冠适应症、转移性去势抵抗性前列腺癌适应症均在III期临床数据上出岔子。
2021年12月27日，开拓药业宣布普克鲁胺治疗轻中症新冠患者的全球多中心临床试验中期分析未达到统计学显著性。
随后，开拓药业又在2022年4月6日披露了《普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期临床试验关键数据结果》，称该药物可有效降低新冠患者住院率、死亡率。
不过，就两次披露的数据情况，市场上对其临床试验设计、入组人数以及药物效果等产生质疑。
针对新冠药物开发事宜，童友之承认公司在临床试验上出现过误判。他告诉时代财经，“当时在美国做III期临床试验时，美国FDA（食品药品监督管理局）有提醒过我们把打过新冠疫苗的人排除在外，但我们当时觉得把打过疫苗的人也入组作为受试者，将来是可以在全人群中使用的。如果把打过新冠疫苗的人排除在外，那就意味着将来药物批准了，也只能在没有打过疫苗的人群中使用。一旦之后打过疫苗的人越来越多了，即使药物做出阳性结果，在使用患者群体上受到限制。所以我们基于巴西前期的结果， 坚持在全人群上试验而不是按照PFizer（美国生物制药公司“辉瑞”）分开高危和标准风险人群来完成3期临床，在这点上的关键判断失误是导致我们新冠药没有做成功的重要原因。”
如其所言，在开拓药业2021年12月份发布的《普克鲁胺治疗轻中症新冠患者III期临床试验中期分析进展》中，公司提到“公司将向各监管机构，包括美国FDA寻求同意以修改临床试验方案，计划继续招募只有基础性疾病和/或无新冠疫苗接种史的高风险新冠患者”，而其也在2021年12月23日前按原方案完成了普克鲁胺（治疗新冠）III期临床试验患者的招募。但在2022年4月关键数据结果中，开拓药业并未提到修改后的临床试验方案进展，此后其也并未再就普克鲁胺（新冠适应症）的研发做进一步的数据披露。
今年3月28日，开拓药业宣布大幅减少普克鲁胺（新冠适应症）的研发投入，从预计的约3.56亿港元减少到0.76亿港元。根据今年的中期报告，目前开拓药业仍在寻求其新冠药在东南亚国家附条件上市批准或药物紧急使用授权（EUA）。
不止新冠药沉沦，就在开拓药业宣布减少新冠药物投入的同一则公告里，开拓药业还宣布普克鲁胺针对转移性去势抵抗性前列腺癌的III期临床数据亦出现问题，“OS主要终点未达到统计显著性差异，某些亚组观察到普克鲁胺存在积极作用，且显示出良好的安全性和耐受性”。
前后两次适应症的失败，或宣告了普克鲁胺药物的溃败。根据开拓药业官方微信公众号12月9日发布内容，开拓药业还探索了普克鲁胺的乳腺癌适应症，不过童友之告诉时代财经，“普克鲁胺现在完成了二个乳腺癌试验，目前没有进一步计划”。
另外，同时，在普克鲁胺（转移性去势抵抗性前列腺癌）失败后，开拓药业并未有其他前列腺癌药物在研。
创新药研发本就“九死一生”，开拓药业屡屡与成功擦肩而过。有医药研发资深人士告诉时代财经，“在新药研发的投入中，有近70%-80%的费用是花在临床试验上，临床试验的重要性可想而知。有时候，临床设计做得好，药物就做成了，甚至早几年上市，如果没做好临床设计，有可能这个药物就埋没掉了。”
三次失败后，童友之亦在反思开拓药业的临床试验能力。他对时代财经坦言，“从我个人背景来说，有化学和生物的背景，团队也有互补性，其实做创新药是有独特优势的，但是临床上存在很多不确定、不可控的因素。公司内部的人经常说，我们选择的靶点早期是AR（雄激素受体）现在注重于cMyc（一种固有的无序蛋白（IDP）），化合物的成药物性都不错，但最后都需要在临床上特别是后期临床上取得成功。”
勇闯雄激素受体靶点药物
作为国内早期创办的新药研发企业，开拓药业在港股18A药企中的资历不算“浅”，只是其始终没有交给市场一款进入商业化的产品。
根据今年披露的半年报来看，从一开始专注肿瘤新药尤其是前列腺癌方向，到现在，开拓药业的管线已经扩充至新冠、前列腺癌、脱发、痤疮、肝癌和乳腺癌等领域。
就研发管线来看，雄激素受体是开拓药业主要探究的方向，亦是其多年坚持的重要方向，如普克鲁胺系第二代雄激素受体拮抗剂，前后拓展了转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性乳腺癌以及新冠等适应症；KX-826系外用雄激素受体拮抗剂，主要开发用于治疗脱发和痤疮。
目前，开拓药业还有一项AR PROTAC（GT20029）在研项目，适应症为雄激素性脱发、痤疮。
此前，童友之多次公开解释脱发和新冠适应症的扩充都是“无心插柳”的结果。如在新冠药上，系于疫情早期，开拓药业的研发团队发现新冠疾病进展或与雄激素水平之间存在某种联系，而当时拟开发用于治疗前列腺癌的新药普克鲁胺正是雄激素受体拮抗剂，能起到调节人体雄激素水平的作用。
不过，随着3次药物开发均在临床III期出问题，市场上对“雄激素受体药物的开发前景”重新打上了问号。
“雄激素在人体内到处都存在，它会对人体生理功能产生很多影响，比如有的脱发，有的长毛发，甚至会导致疾病的发生。通过雄激素的微观调整，进而治疗一些疾病，我觉得这个作用应该是存在的。”童友之告诉时代财经，雄激素受体是一个老靶点，但没有得到更多的重视，以致于没有研究透彻，开拓药业想做的事情即“老靶点新用”，探索雄激素受体靶点的作用机制。
童友之介绍，此前公司尝试将雄激素受体药物开发用于治疗乳腺癌，在当时北京大学肿瘤医院的用药中，原本患者已经用过许多线抗癌药物治疗，都没有效果，但患者在进入开拓药业乳腺癌药物I期试验用药后，存活至今。另外，在巴西开展的新冠药物试验中，巴西的临床医生还发现患者在用药后，汗腺炎也被治疗好了。不止如此，据童友之了解，雄激素与前列腺增生、嚼槟榔引发的口腔癌治疗亦存在作用机制。
西南证券今年6月19日发布的研报显示，全球范围内雄激素受体靶点适应症分布大部分都在癌症上，且前列腺癌是雄激素受体靶点药物的主要适应症，其他如脱发、痤疮、肌肉萎缩等适应症亦有分布，但是数量较少。
在童友之看来，雄激素受体药物的开发前景是可观的，它的复杂性在于如何实现精准的调控。不过，频频失败后，勇闯雄激素受体靶点药物研发到底是一次真创新，还是一场豪赌，都需要童友之带领开拓药业向市场进一步证明。
开发肿瘤药的性价比不容乐观
宣布KX-826中国男性脱发药物III期临床数据未达主要终点的第二天，童友之告诉时代财经，在最具商业化潜力的产品延迟后，开拓药业已经在大幅精简人员，节省非必要支出，保证公司能够顺利度过寒冬，等到核心产品上市。
“这一两年新药前后几次出现问题，是我们成立以来遇到的比较大的坎。但好在，我们对药物、对治疗领域、对怎么做临床等方面的认识都在加强。我们希望能够继续再试一次、两次，甚至三次。”童友之对时代财经坦言。
根据招股书以及年报数据，自2020年港股敲钟上市后，开拓药业2020年年末的现金及现金等价物以及定期存款由2019年年末的1.955亿元增至13.89亿元。不过，到今年上半年，这一数值已经减少至7.019亿元。
而随着2022年年末寒气侵入生物医药行业，开拓药业在临床连连失败的情况下，想要拿到新的融资或变得尤为困难。
被问及屡次失败原因时，童友之对时代财经坦言，“导致我们临床试验没有达到终点的因素很多，作为CEO，我肯定要负起领导的责任，每次失败都有不同方面的原因，这给了我们非常惨痛的教训。针对计划中的脂溢性脱发的后续试验，考虑KX-826目前还是在中国进度最快的和唯一的First-in-Class新药，我们有信心能在下次试验中做的更好。”
在反思之外，童友之始终强调其管线是全球首创的新药，而创新的底色便是“不能轻易成功”。“从创立开拓药业开始，我们就不满足于只做一些Me-too或者Fast-follow药物，全球首创是我们一直以来的追求，做药人的喜悦就是能够做出解决临床问题的新药。创新药是很难的，哪怕一个很小的判断失误，都会导致全盘皆输。新冠和脱发项目都是全球性的，这些失败并不是说完全意义上的，本来是有可能成功，但我们失败了，这是让我很揪心的地方。”
不过，对于眼下的开拓药业而言，要如何利用现有的资源突出重围，向市场交出一份亮眼的III期数据及商业化产品至关重要。
童友之告诉时代财经，随着这些年在创新药领域的摸爬滚打，他这个做药人的理想逐渐与现实接轨。在精简人员后，他准备将研发管线重点放到脱发药物和其它外用药物创新药上。
“实际上，现在我们也感受到肿瘤药物的投入是巨大的。一个肿瘤病人的III期费用在25万元～50万元，而做一个脱发药物平均费用在6万元-9万元，仅为肿瘤药试验费用的1/4~1/5左右。而且除了投入，还要考虑能否上市、上市后的效益如何。目前国内的肿瘤药开发很‘卷’，企业也面临着医保谈判等，现在开发肿瘤药的性价比已经不容乐观了，开拓药业不再打算投入资源进入肿瘤药物的临床试验。作为一家公司，我们需要产品和盈利。”童友之对时代财经坦言，“就现在的公司资源来说，我们可能会集中在做外用药的研发和临床，及一些国际领先的癌症管线临床前研究比如难成药的CMyc靶点，将其他中期管线对外授权或者出售。但是KX-826和GT20029这两个管线在今后两三年里仍然会持续投入，这是我们预计能把公司重新引上正轨的重点项目。”
放弃肿瘤药，将重心转至脱发药物及其他外用药，似乎成为拯救开拓药业的最后一根稻草，毕竟其肿瘤药物目前均处于研发早期。根据今年披露的中期报告，开拓药业的现有肿瘤相关管线中有适应症为特发性肺纤维化（IPF）、血液肿瘤的Hedgehog/SMO 抑制剂（GT1708F），mTOR多激酶抑制剂（转移性实体瘤）、PD-L1 / TGF-β双靶点抗体（多类实体瘤）以及血管生成抑制剂ALK-1（GT90001，联合PD-1治疗转移性肝细胞癌），其中仅有GT90001项目已经进入临床II期。
另外，PROTAC化合物（外用疗法）以及ALK-1/VEGF 双特异性抗体（实体瘤）尚处于临床前阶段，童友之提到的c-Myc 抑制剂和分子胶（血液肿瘤和实体瘤）亦处于临床前阶段。
“脱发领域将来肯定能火，随着生活水平的提高，人们对外貌方面的关注度会越来越高，而且目前这个赛道没有那么卷，即使我们现在暂时面临挫折，能直接威胁到我们公司的竞争对手也不多，即使在全球范围内。”童友之告诉时代财经。
根据民生证券今年11月出具的研报，雄激素性脱发患者占比超过 90%，是最常见的脱发类型。迄今为止，美国 FDA 只批准了两种药物用于治疗雄激素性脱发，分别是非那雄胺和米诺地尔。非那雄胺是一种口服药物，主要适用于男性患者，并且可能造成性功能障碍。在国内，米诺地尔是主要的脱发治疗药物，其中三生制药的蔓迪和振东制药的达霏欣占据了绝大部分市场份额。
尽管童友之坚信脱发药具有广阔前景，但脱发药物的开发并非易事，尤其是雄激素性脱发。多位医药行业相关人士均向时代财经强调脱发机制的复杂性。
“药物研发一直是困难且漫长的，开发新的药物要明确疾病的发病机制，探索药物的分子结构并找到药物作用于疾病的靶点，这需要大量的人力、物力支持。脱发是一项世界性难题，临床常见脱发包括雄激素性脱发、斑秃、生长期脱发、静止期脱发等。脱发的因素也比较多，比如生活习惯、免疫力、遗传因素等。”杭州市第一人民医院医疗美容科主任张菊芳告诉时代财经。
童友之亦承认雄激素性脱发治疗上的难点，他告诉时代财经，“斑秃是免疫性疾病，脂溢性脱发与其不同，它是一个渐进恶化的疾病，随着年龄的增长，随着激素水平的改变，各方面因素造成的一个逐步恶化的疾病。而渐进恶化的疾病，有的发病机制非常复杂。”
尽管行业公认雄激素性脱发药物研发难度大，而且开拓药业系一家尚未盈利的创新药企业，但是当下童友之仍然坚定认为，研发出全球首创的药物是他创业的初衷，也是做药人的喜悦所在。童友之透露，目前开拓药业正考虑针对KX-826做下一个III期临床试验，或考虑加大用药剂量。
“创新药研发肯定是九死一生的，虽然我们受到了几次挫折，但在脱发领域，我们还有比较好的领先状态和丰富的经验，我们有没有机会再做一次成功的事情？我个人还是不死心的。”童友之说。